Durante a segunda parte do sec. XVII, deram-se mudanças dramáticas em Inglaterra, como resultado da guerra civil de 1642–49 e da decapitação de Charles I, da Commonwealth, do Protectorado de Cromwell e da Restauração de Charles II (1660).

Lilly era uma figura bem conhecida e por vezes influente entre alguns dos principais promotores destes acontecimentos. Parece ter tido alguma simpatia pessoal pelo Rei, mas as suas tendências políticas eram vincadamente Parlamentaristas. Os seus almanaques tornaram-se rapidamente num utensílio valioso no arsenal propagandístico dos Cabeças Redondas, sendo consequentemente detestados pelos Monárquicos; predisse a derrota destes últimos em Naseby em 1645 e em 1648 foi levado a Colchester para incentivar os sitiantes Parlamentaristas com garantias astrais de sucesso: correctamente, como se verificou. Com a flexibilidade e a abertura de espírito que lhe era característica, deu no mesmo ano conselhos astrológicos secretos a Charles I sobre a forma como o Rei poderia escapar da sua clausura. Os amigos de Lilly incluíam muitos independentes laicos importantes, militares e sectários radicais, desde moderados como Bulstrode Whitelocke, Guarda-Selos Real, até abolicionistas como Richard Overton. Entre os seus inimigos, salienta-se o clero Presbiteriano, para quem a astrologia era coisa do demo e se queixava de que algumas pessoas "depositam mais confiança em Lilly do que em Deus," o que o levou a ser investigado em 1645 e em 1652, e a ser submetido por duas vezes a um breve período de encarceramento.

Em 1665, Londres foi atingida pela pior peste em muitos anos e em 1666 o Grande Fogo de Londres destruiu a cidade medieval, resultando num prejuízo avaliado em 10 milhões de libras e deixando cerca de 100.000 pessoas sem casa. Lilly foi imediatamente investigado pelo comité Parlamentarista, cujas suspeitas tinham sido despertadas pelas suas aparentes predições do Fogo em 1648, e especialmente por duas gravuras na sua Monarquia ou Não Monarquia (1651). Uma delas mostrava corpos estendidos, envoltos em mortalhas, e coveiros a trabalhar; a outra mostrava homens lutando para apagar um fogo, sobre os quais pendiam dois gémeos: o símbolo do signo de Gémeos, há muito associado pelos astrólogos com a cidade de Londres. A cópia pessoal de Lilly contém as suas anotações "mortalitas circa 1665" debaixo da primeira, e "forsan (talvez) 1666 vel (ou) 1667" ao lado da última; mas, face ao comité, ele teve a sensatez de negar ter previsto o ano do Fogo, ou até de o ter tentado prever. Logo após a Restauração em 1660, voltou a ser investigado em relação à morte de Charles I e, em particular, à identidade do regicida.

O primeiro almanaque de Lilly, Merlinus Anglicus, surgiu em 1644 , tornando-se num sucesso imediato. Em 1650 dizia-se que vendia quase 30.000 cópias anuais, enquanto os livros de anotações que lhe sobreviveram mostram que entre a década de 1640 e a de 1660, a média da sua prática astrológica era de quase 2.000 casos por ano; entre os seus clientes, encontravam-se desde membros da aristocracia e da nobreza (talvez uma sexta parte do total) até soldados, comerciantes e lavradores abastados, acabando nas criadas de servir (estas últimas totalizando quase um terço), para além das já mencionadas figuras políticas.

Lilly era consultado por todas estas pessoas sobre uma variedade surpreendente de questões pessoais, políticas e militares, sendo a mais comum das perguntas, depois de anotadas as circunstâncias específicas, "Quid agendum?" (O que deve ser feito?). Pela resposta a estas perguntas, cobrava um montante correspondente aos recursos do querente: desde cerca de dois shillings e seis pence (incluindo conselhos médicos grátis aos pobres) até 40 ou 50 libras aos abastados. Em 1662, estava dado como ganhando 500 libras per annum: uma soma confortável, nessa época, e que o colocava bem próximo do topo da escala social.

A Astrologia Cristã de Lilly, editada em 1647 e reeditada em 1659, tornou-se no mais cabal, detalhado e autorizado compêndio de astrologia que até então surgiu em inglês, não tendo sido ultrapassado até aos nossos dias. A sobejamente conhecida epístola "Ao Estudante de Astrologia" é um modelo de piedade e de prudência política que oferece conselhos humanos ao profissional consultado; nela Lilly afirma a equação de conhecimento e de consecução espiritual: "quanto mais pio fores e mais próximo de Deus estiveres, mais puro será o julgamento que darás"

Na gravura no frontispício das edições originais, Lilly está sentado com os acessórios técnicos e simbólicos da sua arte ante si. No céu, vê-se uma secção do zodíaco com uma conjunção de Júpiter e de Saturno na cúspide de Peixes-Carneiro, uma referência às especulações, já publicadas por Kepler, de que a Natividade de Cristo teria sido anunciada por uma conjunção destes planetas, nesse ponto do zodíaco, em 7 a.C. À direita de Lilly, um pastor leva sete ovelhas na direcção de um rio. Na outra margem, um pescador; à distância, uma igreja e o aglomerado de uma vila ou aldeia. Parece tratar-se de uma alegoria do Pastor dos Homens e do Pescador de Almas, representados sob o símbolo Carneiro-Peixes. Lilly aponta com o indicador esquerdo para a 3ª cúspide de um horóscopo em branco. "Aetatis 45" indica a sua idade. Neste retrato, em que as estrelas "Non cogunt" (não compelem) surge a imagem da natureza sagrada da revelação astrológica e da obra que o astrólogo se propõe realizar. O seu Deus permitia as interpretações estelares de inspiração divina mas proibia o orgulho da certeza insolente. Esta percepção religiosa e divinatória é fundamental para Lilly que nunca mostrou o mínimo interesse numa astrologia científica reformada, do tipo então defendido pelo seu velho opositor John Gadbury. E, ao contrário do único astrólogo que poderia ser considerado como seu sucessor, John Partridge (1664–1715), nunca se perdeu em conjecturas sobre se a sua astrologia era racional ou irracional, mágica e do oculto. Não deixando que o estudante se perca em especulações antes de ter desvendado a arte, a "Astrologia Cristã" apresenta-se sem qualquer carga obscura e subsiste como um compêndio realista e prático, à excepção da única referência concreta a assuntos mágicos, que ocorre nos considerandos sobre a questão do feitiço da 12ª casa. Os "Remédios naturais contra a feitiçaria" que são utilizados assim que a bruxa é localizada na horária, são definidos por Lilly a partir da sua experiência pessoal.

Já na sua autobiografia, publicada em 1715 por Elias Ashmole, com duas edições nesse ano, seguidas por outras em 1721, 1774, 1822, 1826 e 1974, Lilly afirma que as suas predições de sucesso, como a do Fogo de Londres, foram "realizadas através da Chave Secreta da Astrologia, ou da Astrologia Profética." "Não obtive este conhecimento nos livros, ou em qualquer manuscrito com que me tenha deparado, foi deduzido da cabala que está contida na astrologia..." (ch. XV). Em 1634 ou 1635, ensinou a John Hegenius, Doutor Físico, o uso de talismãs e das varinhas de vedor: "criamos vários selos para bom uso; dei-lhe a verdadeira chave dos mesmos, viz. ensinei-lhe as suas várias formas, caracteres, palavras e, por último, como lhes dar vida e que número, ou números, eram apropriados para cada planeta". A astrologia é a chave para este mundo: "Aqueles que estudarem as curiosidades acima mencionadas, se não forem muito bem versados na astrologia, raramente atingirão os fins que desejam" (ch XIX).

Lilly regista um caso notável do seu sucesso na magia, afirmando seguidamente: "Mas comecei a ficar receoso de tais práticas e, desde então, queimei os meus livros que ensinavam estas curiosidades; porque, depois disso, fiquei melancólico, muito afligido pela melancolia hipocondríaca, tornando-me cada vez mais magro e seco, e piorando a cada dia" (ch IX). No decurso de 1635 sentiu-se tão mal que teve necessidade de abandonar Londres e mudar-se para Surrey em 1636, "onde, até Setembro de 1641, vivi entre aqueles que posso chamar os mais rústicos de todos os seres vivos". A razão de ser para estas circunstâncias encontra-se no horóscopo natal de Lilly, no obscuro posicionamento de Saturno na 8ª casa em Escorpião, em oposição ao Sol. A localização do Sol em Touro sugere o ambiente rural em que Lilly recuperou lentamente as forças.

Em 1670, obteve uma autorização do Arcebispo de Canterbury para praticar a medicina, uma prática que ele oferecia tanto aos pobres da paróquia como aos seus clientes com maiores capacidades financeiras. Entre os outros médicos astrológicos bem conhecidos contavam-se Richard Napier (1559–1634), o seu sobrinho Sir Richard (1607–1676), e William Salmon (1664–1713). Em 1677, conheceu o astrólogo Henry Coley (1633–1707), que se tornou seu amanuense, ficando com o almanaque de Lilly e com a sua clientela depois da morte deste último.

Nos anos que se seguiram à sua morte, a astrologia foi cada vez mais rejeitada, ficando limitada a crenças relativamente simples centradas na Lua, nos equinócios, solstícios e eclipses. Durante o sec. XVIII, um punhado de praticantes manteve viva a astrologia judicial, do tipo representado por Lilly. No sec. XIX, foi ressuscitada pelas mãos de "Raphael" e "Zadkiel", mas estes profetas astrológicos defrontaram-se com muito mais ignomínia do que aprovação.

O bastião da cultura superior, da ciência e das universidades permaneceu, e permanece, por ocupar.